Kely «Rosai-Dorfman»

Exploración Profunda de la Enfermedad de Rosai-Dorfman (ERD): Histiocitosis Sinusal con Linfadenopatía Masiva

Resumen Ejecutivo

La Enfermedad de Rosai-Dorfman (ERD), también conocida históricamente como histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (HSLM), es un trastorno raro caracterizado por la proliferación y acumulación de histiocitos en los ganglios linfáticos y, con frecuencia, en sitios extranodales. Si bien durante mucho tiempo se consideró una afección benigna y autolimitada, los avances recientes en la comprensión molecular han redefinido la ERD como un proceso mieloproliferativo neoplásico. Este cambio fundamental en su clasificación, impulsado por el descubrimiento de mutaciones somáticas recurrentes en la vía MAPK/ERK, tiene profundas implicaciones para su diagnóstico y manejo. La enfermedad presenta un espectro clínico heterogéneo, desde formas localizadas con remisión espontánea hasta presentaciones diseminadas y agresivas que requieren intervención sistémica. El diagnóstico se basa principalmente en la evaluación histopatológica y la inmunohistoquímica, complementada con estudios de imagen y, cada vez más, con análisis moleculares. Las estrategias de tratamiento varían desde la observación expectante hasta la resección quirúrgica, la radioterapia y las terapias sistémicas, incluidas las dirigidas, que se están volviendo más relevantes a la luz de su naturaleza neoplásica. La rareza y la heterogeneidad de la ERD subrayan la necesidad de una comprensión continua y enfoques de tratamiento individualizados.

1. Introducción a la Enfermedad de Rosai-Dorfman

1.1. Definición, Nomenclatura y Contexto Histórico

La Enfermedad de Rosai-Dorfman (ERD), conocida formalmente como histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (HSLM), es un trastorno hematológico poco común que se distingue por la sobreproducción y acumulación de un tipo específico de glóbulo blanco, el histiocito. Estos histiocitos se congregan predominantemente en los ganglios linfáticos, siendo los del cuello (linfadenopatía cervical) los más afectados, aunque también pueden infiltrar otras regiones del cuerpo en lo que se denomina afectación extranodal.

Históricamente, la ERD fue catalogada como un proceso patológico benigno y autolimitado. Esta perspectiva inicial influyó significativamente en las estrategias de diagnóstico y manejo, favoreciendo a menudo la observación. La descripción inaugural de la enfermedad se atribuye a Juan Rosai y Ronald Dorfman en 1969, quienes documentaron un trastorno histiocítico distintivo en niños, caracterizado por un agrandamiento masivo de los ganglios linfáticos y una variedad de otros síntomas. Sin embargo, es importante señalar que un patólogo francés, Pierre Destombes, había informado casos similares ya en 1965, presentando hallazgos de linfadenopatía e histiocitosis sinusal. Esta contribución previa ha llevado a que la condición sea ocasionalmente referida como Enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes.

Un cambio fundamental en la comprensión de la ERD ha surgido de investigaciones moleculares recientes. La clasificación histórica de la ERD como una condición «benigna» y «autolimitada» se menciona consistentemente en la literatura más antigua y en algunos informes más recientes. Sin embargo, los datos contemporáneos han revelado una evolución crítica en esta comprensión: estudios moleculares recientes han redefinido la ERD como un proceso mieloproliferativo neoplásico. Esta reclasificación no es un ajuste menor, sino una redefinición fundamental de la ERD, pasando de ser considerada una entidad reactiva y no cancerosa a un proceso clonal con potencial maligno. Esta transformación conceptual fue formalmente reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2022, que la clasificó explícitamente como un cáncer de la sangre. Este cambio de paradigma, impulsado principalmente por el descubrimiento de alteraciones moleculares específicas, impacta profundamente la conceptualización de la ERD, influyendo en las vías diagnósticas, como la necesidad de pruebas moleculares, y en las estrategias terapéuticas, como la relevancia de las terapias dirigidas. Además, proporciona una base biológica para comprender por qué un subconjunto de casos de ERD exhibe un curso agresivo o refractario, a pesar de la etiqueta histórica de «benigna». Esta comprensión transformadora exige una reevaluación integral del enfoque clínico de la ERD, impulsando la adopción de diagnósticos moleculares y terapias dirigidas, y alineando su manejo con el de otras neoplasias hematológicas.

1.2. Epidemiología y Poblaciones Afectadas

La Enfermedad de Rosai-Dorfman es un trastorno extremadamente raro, lo que dificulta la obtención de cifras exactas de prevalencia debido a su baja incidencia y los desafíos inherentes a la realización de estudios sistemáticos. A modo de referencia, para el año 2014, se habían documentado más de 650 casos en la literatura médica, lo que subraya su rareza.

La enfermedad afecta predominantemente a niños, adolescentes y adultos jóvenes. Específicamente, se ha reportado que el 80% de los pacientes tienen menos de 20 años, y dos tercios son menores de 10 años. No obstante, la ERD puede manifestarse a cualquier edad, incluyendo la edad adulta.

En cuanto a la distribución por género, los estudios presentan datos contradictorios. Algunas investigaciones sugieren una ligera predominancia masculina en los casos reportados , mientras que otras indican que la enfermedad afecta más a mujeres o que la incidencia es equitativa entre ambos sexos. Una forma particular de la enfermedad, la ERD cutánea, se observa con mayor frecuencia en mujeres adultas en sus veinte o treinta años. La ERD ha sido documentada en todo el mundo, lo que indica una distribución global, aunque es posible que ciertas regiones experimenten incidencias más elevadas.

2. Patogénesis y Fundamentos Moleculares

2.1. Etiología y Factores de Riesgo Propuestos

La causa exacta de la Enfermedad de Rosai-Dorfman sigue siendo desconocida, por lo que se clasifica como idiopática. Esta falta de una etiología clara contribuye a la complejidad de comprender y tratar la enfermedad. Históricamente, la ERD no se consideraba de naturaleza neoplásica (cancerosa) , una visión que ha evolucionado significativamente con los recientes descubrimientos moleculares.

Se han propuesto diversos factores etiológicos, a menudo sugeridos como desencadenantes o elementos contribuyentes:

• Agentes Infecciosos: Algunos estudios indican que ciertas infecciones virales, como el virus de Epstein-Barr (VEB), poliomavirus, parvovirus B19 y herpesvirus humano 6, podrían desempeñar un papel en el desencadenamiento de la condición. También se han implicado infecciones bacterianas como Klebsiella. Sin embargo, a pesar de estas sugerencias, no se ha detectado de manera consistente un vínculo definitivo o un microorganismo específico, y las hibridaciones in situ para el VEB han sido negativas en algunos casos de ERD.
• Inmunodeficiencia/Autoinmunidad: Los investigadores han sugerido que la ERD podría estar vinculada a la inmunodeficiencia o la autoinmunidad. Esto se apoya en observaciones de que la ERD se ha asociado con otras condiciones autoinmunes, incluyendo el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis idiopática juvenil y la anemia hemolítica autoinmune. La investigación clínica también ha observado una respuesta inmune alterada, caracterizada por el reclutamiento de monocitos a lesiones inflamatorias y la liberación de citocinas, lo que lleva a un aumento de histiocitos.
• Predisposición Genética: Aunque la ERD no se clasifica como una enfermedad hereditaria, los informes de múltiples casos dentro de algunas familias sugieren un posible componente genético. Las formas familiares de ERD se han vinculado específicamente a mutaciones germinales en SLC29A3 (asociadas con condiciones como el síndrome H, la histiocitosis de Faisalabad y la dermatosis hipertricótica pigmentada con diabetes insulinodependiente) o mutaciones germinales heterocigotas en los genes FAS y TNFRSF (implicadas en el síndrome linfoproliferativo autoinmune, ALPS).

Los factores de riesgo clave para la ERD incluyen la edad, siendo más comúnmente diagnosticada en adultos jóvenes y niños; el género, con una predominancia masculina leve a menudo observada, aunque variable; la ubicación geográfica, ya que la ERD es global pero algunas regiones pueden tener mayores incidencias; y condiciones subyacentes como sistemas inmunes comprometidos o enfermedades autoinmunes preexistentes.

2.2. Características Celulares y Hallazgos Histopatológicos Distintivos

La ERD se caracteriza fundamentalmente por la sobreproducción y acumulación de un tipo específico de glóbulo blanco, el histiocito, predominantemente dentro de los ganglios linfáticos, pero también en diversos otros tejidos y órganos. Estas células acumuladas se identifican como histiocitos sinusales no-Langerhans.

Desde el punto de vista histopatológico, los ganglios linfáticos y los tejidos extranodales afectados muestran una infiltración por estos grandes histiocitos, que poseen un citoplasma eosinofílico abundante, confiriendo un característico tono rosado a la mayor parte del tejido ganglionar. El hallazgo histológico distintivo y definitivo de la ERD es la emperipolesis: la presencia de linfocitos, células plasmáticas, eritrocitos o leucocitos polimorfonucleares intactos (entre 1 y 8 linfocitos pequeños) engullidos dentro del citoplasma de los grandes histiocitos. Es notable que este proceso se describe como no destructivo para las células engullidas. Aunque es un rasgo clásico, la emperipolesis puede ser infrecuente o quedar oscurecida por el fondo inflamatorio o la fibrosis en las lesiones extranodales.

En la inmunohistoquímica, los histiocitos de la ERD exhiben un inmunofenotipo específico: son típicamente positivos para CD68 y S100, pero negativos para CD1a. Estudios recientes también indican que estos histiocitos pueden expresar BCL-1 y OCT2, lo que podría ser significativo para comprender la patogénesis. El infiltrado inflamatorio acompañante a menudo incluye folículos linfoides secundarios y abundantes células plasmáticas. El aumento de células plasmáticas policlonales y la fibrosis de fondo se asocian frecuentemente con el trastorno linfoproliferativo de IgG4, una condición que puede coexistir con la ERD.

2.3. Alteraciones Moleculares y Vías de Señalización (ej. mutaciones en la vía MAPK/ERK)

La patogénesis de la ERD no se comprende completamente, y ha existido un debate histórico sobre su clasificación como trastorno neoplásico o benigno. Sin embargo, la investigación molecular reciente ha proporcionado evidencia convincente de mutaciones somáticas recurrentes de ganancia de función, particularmente dentro de la vía MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos). Este hallazgo contradice directamente estudios históricos anteriores que consideraban que las células de la ERD eran de naturaleza policlonal.

Aproximadamente entre un tercio y la mitad de los pacientes con ERD presentan estas mutaciones somáticas. Los genes mutados con mayor frecuencia identificados en la ERD incluyen ARAF, NRAS, KRAS, MAP2K1, CSF1 y CBL. Entre ellos, las mutaciones en MAP2K1 (que representan el 14% de todos los casos de ERD) y KRAS (12,5%) son las más comunes, y los estudios han demostrado que a menudo son mutuamente excluyentes en la ERD. Se ha observado una mutación específica de cambio de sentido KRAS K117N. Estas mutaciones de ganancia de función conducen a la regulación positiva de p-ERK (quinasa regulada por señal extracelular fosforilada) y ciclina D1/BCL-1 en los histiocitos, lo que indica una activación constitutiva de la vía MAPK. La ciclina D1/BCL-1 es un regulador clave del ciclo celular y un objetivo principal de esta vía.

Las mutaciones en BRAF, incluidas V600E y otras variantes, pueden ocurrir, pero son menos frecuentes en la ERD por sí misma. Sin embargo, las mutaciones BRAF V600E son más comunes en los casos de ERD que se superponen con otros trastornos histiocíticos como la histiocitosis de células de Langerhans (LCH) o la enfermedad de Erdheim-Chester (ECD). Más allá de la vía MAPK, otras mutaciones genéticas ocasionalmente reportadas en la ERD incluyen PTPN11 y NF1. Mutaciones adicionales identificadas incluyen aquellas en SNX24 (implicado en el tráfico intracelular), INTS2, CIC, SFR1, BRD4, PHOX2B (roles en la regulación transcripcional), PDS5A, MUC4 (regulación del ciclo celular), USP35 (vía ubiquitina-proteasoma) y genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN (BRCA1, LATS2, ATM). También se han observado mutaciones frecuentemente encontradas en neoplasias mieloides o linfoides, como ASXL1, TET2 y DNMT3A. Los roles exactos de estas mutaciones adicionales en la patogénesis de la ERD o su posible transformación a otras neoplasias aún están bajo investigación.

La amplia gama de manifestaciones clínicas y resultados en la ERD, que van desde la remisión espontánea hasta la enfermedad progresiva y agresiva, ha sido durante mucho tiempo un aspecto desconcertante. El descubrimiento de mutaciones oncogénicas específicas, particularmente dentro de la vía MAPK, proporciona una explicación mecanística crucial para esta heterogeneidad observada. Se ha demostrado explícitamente que los pacientes con alteraciones moleculares, como la pérdida de copias de PTEN, la pérdida por cambio de marco de SMARCA4 o la mutación KRAS-K117N, a menudo experimentan una enfermedad progresiva que requiere terapia sistémica, mientras que aquellos sin tales mutaciones requieren con menos frecuencia una intervención sistémica. Esto establece una relación directa de causa y efecto entre la presencia de impulsores genéticos específicos y la agresividad clínica de la enfermedad. Esta comprensión es fundamental para avanzar hacia la medicina personalizada, donde la elaboración de perfiles moleculares de las lesiones de ERD puede guiar las decisiones de tratamiento, pasando de un enfoque generalizado a terapias dirigidas adaptadas al panorama mutacional específico del paciente. Esta comprensión transforma la ERD de una única entidad uniformemente «benigna» a un espectro de trastornos, donde la presencia de impulsores moleculares específicos dicta la trayectoria clínica y la necesidad de intervenciones terapéuticas basadas en la precisión.

2.4. Reclasificación y Comprensión Actual de la Naturaleza de la Enfermedad

El surgimiento de nuevos datos moleculares, en particular la identificación de mutaciones recurrentes en la vía MAPK, ha llevado fundamentalmente a una reevaluación de la naturaleza intrínseca de la ERD. Esto ha cambiado la comprensión de un trastorno puramente reactivo a uno con una base clonal y neoplásica.

Esta reclasificación ha sido formalmente reconocida por las principales organizaciones de salud: la ERD fue incluida recientemente en la 5ª Edición de la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de Neoplasias Mieloides e Histiocíticas/Dendríticas, lo que solidifica su reconocimiento como un proceso neoplásico.

Dentro de la clasificación revisada de histiocitosis de 2016 por el consenso de expertos de la Sociedad de Histiocitos, la ERD pertenece al grupo R de histiocitosis y neoplasias del linaje de macrófagos-células dendríticas. Esta clasificación redefine la histiocitosis en cinco grupos principales:

1. Relacionadas con Langerhans (grupo L)
2. Cutáneas y mucocutáneas (grupo C)
3. Histiocitosis maligna (grupo M)
4. ERD (grupo R)
5. Linfohistiocitosis hemofagocítica y síndrome de activación macrofágica (grupo H)

Dentro del grupo R de histiocitosis de células no-Langerhans (LCH), la ERD se puede subclasificar aún más en cinco subgrupos distintos:

• Clásica (nodal): Este subgrupo incluye casos con o sin trastorno linfoproliferativo de IgG4.
• Familiar: Este subgrupo único está vinculado a mutaciones germinales en SLC29A3 (asociadas con el síndrome H, la histiocitosis de Faisalabad y la dermatosis hipertricótica pigmentada con diabetes insulinodependiente) o mutaciones germinales heterocigotas en los genes FAS y TNFRSF (implicadas en el síndrome linfoproliferativo autoinmune, ALPS).
• Extranodal: Este se subdivide aún más según los sitios afectados, como ERD ósea, ERD del sistema nervioso central (SNC) (con o sin síndrome de IgG4), ERD de órgano único o ERD diseminada. La ERD de órgano único, excluyendo los ganglios linfáticos o la ERD del SNC, se divide además en dos subtipos: con o sin síndrome de IgG4.
• Asociada a neoplasias: La ERD puede coexistir con varios tipos de neoplasias, incluidos linfomas (linfoma de Hodgkin clásico, linfoma no Hodgkin, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico/linfoma de células B, linfoma de zona marginal, linfoma de células T periféricas), sarcoma de células claras cutáneo, síndromes mielodisplásicos (SMD) y otras neoplasias histiocíticas como LCH y ECD.
• ERD asociada a enfermedades inmunes: Aproximadamente el 10% de los casos de ERD coexisten con enfermedades inmunológicas, como el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis idiopática juvenil y la anemia hemolítica autoinmune.

Es importante destacar que la ERD cutánea ha sido reclasificada para incluirse en el grupo C, bajo la familia de los no xantogranulomas. La inclusión reciente de la ERD en la 5ª Edición de la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de Neoplasias Mieloides e Histiocíticas/Dendríticas solidifica aún más su reconocimiento como un proceso neoplásico.

Conclusiones

La Enfermedad de Rosai-Dorfman (ERD) ha experimentado una transformación conceptual significativa, pasando de ser considerada una entidad benigna y autolimitada a un proceso mieloproliferativo neoplásico. Este cambio fundamental, respaldado por el descubrimiento de mutaciones somáticas recurrentes en la vía MAPK/ERK, no solo ha profundizado la comprensión de su patogénesis, sino que también ha redefinido las estrategias diagnósticas y terapéuticas. La heterogeneidad clínica de la ERD, que abarca desde la remisión espontánea hasta la enfermedad agresiva, ahora se comprende mejor a través de su base molecular, lo que permite un enfoque más personalizado en el manejo del paciente. La histopatología, con la emperipolesis como rasgo distintivo, sigue siendo crucial para el diagnóstico, complementada por la inmunohistoquímica y, cada vez más, por el perfilado molecular. A pesar de estos avances, la rareza de la ERD y la variabilidad de su curso clínico subrayan la necesidad de una investigación continua para dilucidar completamente sus mecanismos biológicos, optimizar las guías de tratamiento y desarrollar terapias más dirigidas y efectivas. La integración de los hallazgos moleculares en la práctica clínica es esencial para mejorar los resultados a largo plazo de los pacientes con ERD.

Fuentes citadas

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